一、疾病概述
疾病定義
高同型半胱氨酸血癥，也稱同型半胱氨酸尿癥，是一種以血液和尿液中同型半胱氨酸升高為特征的疾病，通常指同型半胱氨酸＞15µmol/L。
流行病學
該病病因復雜，包括遺傳性和非遺傳性兩大類疾病，可自胎兒到老年發病，人群總體患病率高達5%。
發病機制
遺傳性高同型半胱氨酸血癥分為酶缺陷和輔酶缺陷兩大類，酶缺陷以胱硫醚β-合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶、蛋氨酸腺苷轉移酶缺陷最為常見，輔酶缺陷以鉆胺素和葉酸代謝障礙最為常見。一些非遺傳性因素也可導致高同型半胱氨酸血癥，如營養不良、長期素食導致的營養素缺乏（如葉酸、維生素B6、鈷胺素、甜菜堿缺乏）、衰老、慢性胃腸疾病、肝病、腎病、惡性腫瘤、藥物（如異煙肼、甲氨蝶呤）以及不良生活方式（如長期吸煙、酗酒等）。
臨床表現
根據血中總同型半胱氨酸濃度，高同型半胱氨酸血癥分為輕型（15~30μmol/L）、中間型（31~100μmol/L）和重型（>100μmol/L）。持續高同型半胱氨酸血癥可導致神經精神、心腦血管、腎臟、眼、骨骼等多系統損害，臨床表現缺乏特異性，致殘、致死率很高。
診斷與鑒別診斷
不同病因導致的高同型半胱氨酸血癥患者體內生化代謝異常有所差異，需通過病史調查、血液及尿液代謝分析、維生素測定、基因分析等檢查鑒別診斷。
- 病史調查：一般資料、癥狀、體征，調查個人史、飲食習慣、用藥史、傢族史。對於哺乳期嬰兒，需調查母親的飲食與營養狀況及疾病史，以鑒別母親營養不良導致的嬰兒繼發性高同型半胱氨酸血癥。
- 血漿或血清總同型半胱氨酸：血液中大部分同型半胱氨酸與蛋白質結合，少數與同型半胱氨酸自身或半胱氨酸結合形成混合型同型半胱氨酸二硫化物，推薦檢測總同型半胱氨酸濃度作為確診高同型半胱氨酸血癥的關鍵方法。
- 血液維生素測定：檢測血清葉酸、鈷胺素、維生素B6水平，鑒別是否營養因素缺乏導致的繼發性高同型半胱氨酸血癥。
- 血液氨基酸、遊離肉堿及酰基肉堿譜：采用串聯質譜法，可確診一些疾病，如同型半胱氨酸血癥1型及高蛋氨酸血癥患者蛋氨酸顯著增高，甲基丙二酸血癥合並同型半胱氨酸血癥患者丙酰肉堿增高，蛋氨酸正常或降低，同型半胱氨酸血癥2型患者丙酰肉堿正常，蛋氨酸正常或降低。
- 尿有機酸：需采用氣相色譜質譜法，甲基丙二酸血癥合並同型半胱氨酸血癥患者尿液甲基丙二酸顯著增高，高同型半胱氨酸血癥1型及高蛋氨酸血癥患者尿有機酸正常。
- 臟器功能評估：如肝腎功能、眼部、心電圖、超聲心動圖、腦CT及MRI、精神行為評估等，瞭解患者臟器受損的情況。
- 基因分析：可采用高通量測序或Sanger測序等技術，明確遺傳性高同型半胱氨酸血癥的基因缺陷。
二、疾病管理
治療原則
通過調整飲食結構和/或使用膳食補充劑包括甜菜堿和B族維生素以及相關輔助因子的營養素補充劑等方法降低總同型半胱氨酸水平，以期顯著減緩相關疾病的發展進程。
對於遺傳缺陷所致的高同型半胱氨酸血癥，患者病情輕重不同，癥狀、體征及生化代謝異常交叉重疊，需要明確病因及臟器功能，個體化精準治療。對於非遺傳缺陷所致的獲得性高同型半胱氨酸血癥，例如營養不良、素食、偏食、衰老、嗜煙、長期飲酒、慢性胃腸疾病、肝膽疾病、腎病、惡性腫瘤、藥物（甲氨蝶呤、避孕藥等），引起獲得性葉酸、鈷胺素、維生素B6或甜菜堿缺乏，需在針對病因治療的基礎上，均衡飲食，補充葉酸、鈷胺素、維生素B6或甜菜堿，改善營養代謝狀況。
- 甜菜堿：可以為機體提供3個甲基，是體內最為高效的甲基供體，其甲基相對效價比是膽堿的12~15倍。餐後補充甜菜堿降血清同型半胱氨酸水平效果比葉酸效果好。
- 葉酸：每日補充0.8mg葉酸是降低血同的最佳劑量。針對MTHFR突變者，可以同時增補5-甲基四氫葉酸，降低血同的效果更好。然而僅依靠單一補充葉酸仍然有約50%的患者無法達標。
- 維生素B6：單獨使用維生素B6降低血同的效果不明顯，與葉酸、維生素B12聯合，有顯著的協同作用
- 維生素B12：負責將5-甲基四氫葉酸的甲基轉移給同型半胱氨酸，單獨補充維生素B12降低血同的效果沒有葉酸明顯。但在缺乏維生素B12或其基因有缺陷時，可以加大劑量或補充甲基鈷胺素。
- 膽堿：少部分膽堿在肝臟和腎臟中可以不可逆地轉化為甜菜堿，成為不穩定的甲基來源。聯合補充：葉酸、甜菜堿和轉硫途徑之間存在很強的相互關系，尤其在低葉酸狀態下關系更為明顯。復合營養補充劑能夠同時提供甲基供體、甲基載體和轉硫輔酶的供給，有利於糾正甲基化和轉硫化的異常。
三、新藥進展
無水甜菜堿（Betaine anhydrous）：是FDA和EMA批準治療同型半胱氨酸尿癥的醫用級別的甜菜堿，適用於胱硫醚β合酶（CBS）缺乏癥；5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR) 缺乏癥；鈷胺素輔因子代謝 (cbl) 缺陷。一項前瞻性隊列研究，納入5例胱硫醚β-合酶（CBS）缺乏癥且對磷酸吡哆醛 (B6)無反應（定義為接受 1.0 g/天的吡咯烷酮治療後，蛋氨酸或遊離同型半胱氨酸 (fHcys)未顯著降低）的患者，給予無水甜菜堿治療，起始劑量為 20-50 mg/kg/天，最大劑量為120-150 mg/kg/天，每1~3個月檢測一次生化指標，直至總同型半胱氨酸(tHcys)降低至最低水平。主要評估瞭治療後患者蛋氨酸、tHcys的水平變化。結果顯示，治療後3例患者蛋氨酸水平增加至治療前的2倍，1例患者增加至治療前的4倍。治療後所有患者的tHcy水平均顯著降低，3例患者恢復至正常水平。治療前、後所有患者總半胱氨酸水平無顯著變化。治療後所有患者蛋氨酸/tHcy比值均有所增加。
四、就診科室
內分泌遺傳代謝科；眼科；神經內科；心血管科；急診科；重癥監護室；兒科
五、參考文獻
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