毒物科普:有機錫化合物及其毒理

前言:

在很多勸退文或者實驗經驗文中都提到瞭有毒的有機錫,但並沒有說它有多毒,隻是知道它很毒。我做過Stille反應也用有機錫做過高分子,因此查過些相關資料,覺得有點意思,也算“奇怪化學收集”的一部分。

案件:

錫在埃姆斯利的書《致命元素:毒藥的歷史》[1]隻有短短的幾頁,題目叫《錫是安全的,但有機錫是致命的》,大概講的是因為金屬錫的大量使用,大傢曾經以為錫是安全的,用有機錫來治皮膚病和做海船漆,結果引發瞭很大的問題。這本書中的有機錫似乎沒有那麼恐怖,國內對有機錫的恐懼可能來自二十多年前的江西毒豬油案[2][3]——

1994年7月上旬,江西省贛州會昌縣長嶺鄉的一些村民中突發瞭一種奇怪的疾病。患者們先是頭昏、頭痛、乏力,之後出現多語、記憶力減退、意識障礙、昏迷、抽搐,甚至死亡。因為沒有出現什麼胃腸道癥狀,一開始還以為是傳染病,此事件最後導致瞭35 人中毒, 4人死亡。隨著調查深入,新進的難吃的豬油進入瞭大傢的視線,調查人員找到那個奇怪的糧店盛豬油桶時,在桶上看到瞭警告標識和英文商標“methyl tinmercaptide ”,即甲基硫醇錫,一般是硫醇二甲基錫和硫醇一甲基錫的混合物,主要用於PVC助劑。

會昌縣豬油中毒事件謎底終於揭開一一三甲基硫醇錫中毒。1994年是變革的一年,外貿、稅制、互聯網很多對現在有深刻影響,那年大事很多,這起群體中毒案就這麼不瞭瞭之瞭,可能大傢覺得這隻是用瞭不幹凈的油桶而已,就沒有深入調查,沒想到這是4年後另一起大案的預警。

1998年12月上中旬開始,贛州的定南龍南兩縣之間陸續出現一批頭痛、頭暈、記憶力減低的患者。隨著事件的發展,衛生防疫站接到報告,顏色差味道奇怪的豬油進入瞭調查者視野,防疫站便打電話咨詢江西省食品檢驗鑒定所,由於1994年的事件,鑒定所立刻懷疑是有機錫中毒。此案最終導致瞭60人重度中毒,其中3人死亡,942人輕度中毒,另有334人出現不適反應。如果不是有四年前的案件,此事件可能會造成更可怕的結果。

該事件引起瞭國傢的高度註意,判處工作組和醫療小組到贛州協助工作。經調查,涉事的深圳某公司老板林烈群從香港以一噸1000元的價錢購進大批工業豬油囤積到這裡,再以一噸3000元的食用豬油的價格,倒手賣到外地。工業豬油主要用於制造肥皂和潤滑劑,質量本來就比較差,加上使用裝過有機錫的油桶運輸,造成瞭此次事件。

當林烈群聽說賣到江西的豬油出事後,便把所有的桶裝豬油轉移,逃之夭夭。不懂粵語的江西警方在深圳警方的協助下,經過6天6夜的偵察,終於逮捕瞭在逃的林烈群等嫌疑人。兩地警方對嫌疑人進行幾輪審訊後,嫌疑人終於供認,除瞭現已查獲的在深圳和江西兩地的工業豬油以外,他們還有一批從香港購進的工業豬油賣到瞭湖南,廣西等地。江西和深圳兩地專案小組震驚之餘,立刻將相關信息通報給瞭湖南廣西等省,阻止瞭事件進一步擴大。其中湖南長沙的技術監督局工作人員到達糧店時,發現有毒豬油已經分裝成小瓶,正在銷售,而且在儲藏室內找到瞭用英文寫著"殺蟲劑"、"小心中毒"的豬油桶。

江西省贛南豬油事件,促進瞭毒理學傢對有機錫毒性的研究和中毒治療方法的研究,同時也促成瞭中國預防醫學科學院中毒控制中心的建立。

毒物:

有機錫是包括烷基錫在內的所有烴基錫化合物的通稱,有機錫大量用於化學實驗和化工生產中,化學實驗中,有機錫主要用於自由基反應、Stille等金屬偶聯反應以及用作Lewis酸催化劑。Stille反應由於反應活性比Suzuki反應高,在有機光伏分子合成中為瞭緩解噻吩的毒化作用而大量使用。

有機老師一般會強調有機錫很毒,而且Stille去世較早,沒有拿到諾貝爾獎。這會造成錯誤的聯想,Stille夫婦其實是1989年美國蘇城空難的遇難者。

在工業中,有機錫主要用作殺菌劑及塑料穩定劑。因為有機錫的大量使用,能看到很多相關中毒案例的報告[4][5][6],又因為有機錫強烈的神經毒性,中毒者容易被誤認為精神疾病而延誤治療的案例也屢屢發生[7]。由於無機錫化合物毒性較低,1958年法國因用含三乙基錫的藥劑治療皮膚病而造成10%的死亡率,即斯特利農事件,有機錫毒性由此進入人們視野。有機錫之後用於遠航郵輪船底防污漆中,後來發現有機錫導致海洋生物性別紊亂,大量死亡,在上世紀80年代後逐漸禁止。塑料穩定劑的應用也因為發現有機錫可能影響內分泌系統,與人的“肥胖因子”[8]相互作用而漸漸被限制。

毒理:

重金屬的毒性具有很多相似點,但從上面的案件中能發現有機錫和重金屬中毒不同,沒有多少腸胃癥狀,而是有明顯的神經系統中毒癥狀。有機錫的神經毒性這和它的脂溶性相關,脂溶性使其很容易穿過血腦屏障影響大腦。另一方面,50號元素錫的二價陽離子半徑和鈣離子半徑接近,這一點類似48號元素鎘的毒性,鎘除瞭影響酶的活性,還會使骨頭中的鈣大量流失,造成痛痛病[9]。 三甲基錫會引起神經元鈣離子過載,加重自由基誘導的腦損害[10],因此有機錫毒性具有遲發型,中毒患者會在中毒後病情逐漸加重,在7-10日後死亡。

有機錫的毒理學研究還不是很徹底。直到19世紀初,人們對有機和無機錫化合物的毒性還知之甚少。1814年,Orfila描述瞭氯化錫和氧化錫的毒性。犬靜脈註射氯化錫在12小時內引起肌肉無力,疼痛感喪失,沮喪,行動不便和死亡。他還描述瞭人體內氯化錫中毒的現象,因為有人誤把氯化錫當食品吃瞭。有機錫毒性的報道則更晚,1888年懷特嘗試制備三乙錫鹽時,他吸入瞭有機錫煙霧,並出現瞭嚴重的頭痛,惡心,全身無力,這和十年前Harnack的報道類似,此時才確定瞭這是有機錫中毒的癥狀。因為早期錫被用作食品罐的襯裡,並且因為罐頭食品可能被錫污染,錫的毒性開始漸漸進入毒理學傢的視野[11]。

總的來說有機錫化合物種類很多,不同的基團對毒性的影響很大。由於肝微粒酶中混合功能氧化酶MFO的存在,四烷基錫R4Sn經脫烷基反應可以形成三烷基錫R3SnX,所以毒性中R4Sn約等於R3SnX,大於R2SnX2和RSnX3.一般來說,取代數相同時,乙基錫毒性最大。

三甲基錫主要靶向邊緣系統和小腦,如上文所述,主要引發神經元壞死,這也是三甲基錫中毒最明顯的病理學特征。三甲基錫還能影響5-羥色胺能系統,案件中村民癥狀中的奇怪行為就是這樣引起的,此外還會導致一系列神經系統損害,留下各種後遺癥。三乙基錫則與腦磷脂或線粒體結合,抑制腦內氧化磷酸化過程從而影響ATP合成,最終導致腦白質水腫。三芳基錫則還具有肝毒性。

Nature research新書《自然的音符:118種化學元素的故事》[12]指出,目前有機錫在化學化工中還很難被代替,但很多從業者也開始在意有機錫的毒性瞭,有機錫雜質難以去除,副產物有潛在毒性。人們在努力開發不含有機錫的助劑和催化劑,希望能早點淘汰有機錫這樣危險的試劑。

參考

  1. ^埃姆斯利, 畢小青. 致命元素:毒藥的歷史[M]. 生活·讀書·新知三聯書店, 2012.
  2. ^漢城, 王潔, 李東,等. 江西豬油中毒事件始末[J]. 記者觀察:上, 1999.
  3. ^駱漢城. 為瞭不讓這一切再發生——記江西豬油中毒事件[J]. 中國質量技術監督, 1999(02):20-22.
  4. ^丁晨彥, 徐秋萍, 陳周聞,等. 急性有機錫中毒52例臨床分析[J]. 中華內科雜志, 2003, 42(7):508-508.
  5. ^熊友生, 曾火才, 塗江龍. 有機錫中毒性腦病225例臨床分析[J]. 中國臨床神經科學, 2002(02):44-45.
  6. ^譚鶴長, 韋真理, 黃向陽. 急性有機錫中毒37例臨床分析[J]. 廣東醫學, 2009, 030(005):690.
  7. ^https://xw.qq.com/c/news/2013080400100500
  8. ^Heindel, J. J. et al. Nat. Rev. Endocrinol. advance online publication 22 September 2015; doi:10.1038/nrendo.2015.163
  9. ^https://baike.baidu.com/item/%E7%97%9B%E7%97%9B%E7%97%85/1316490?fr=aladdin
  10. ^夏世鈞, 吳中亮. 分子毒理學基礎[M]. 湖北科學技術出版社, 2001.
  11. ^Environmental Health Perspectives Vol. 14, pp. 51-56, 1976
  12. ^https://book.douban.com/subject/34951533/
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