第02章:實驗室整體佈局
2010版GMP通則要求
第六十三條 質量控制實驗室通常應當與生產區分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。
第六十四條 實驗室的設計應當確保其適用於預定的用途，並能夠避免混淆和交叉污染，應當有足夠的區域用於樣品處置、留樣和穩定性考察樣品的存放以及記錄的保存。
解讀：不經常使用的房間比如留樣室、穩定性考察室放在人員不密集的地方，經常使用的比如天平等放在人員密集的地方。
第六十五條 必要時，應當設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或共他外界因素的幹擾。
解讀：儀器考慮溫濕度、靜電以及震動的影響，天平主要是靠防震臺。
第六十六條 處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實驗室應當符合國傢的有關要求。
第六十七條 實驗動物房應當與其他區域嚴格分開，其設計、建造應當符合國傢有關規定，並設有獨立的空氣處理設施以及動物的專用通道。
第二百一十七條 質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品性質產品生產規模相適應。
企業通常不得進行委托檢驗，確需委托檢驗的，應當按照第十一章中委托檢驗部分的規定，委托外部實驗室進行檢驗，但應當在檢驗報告中予以說明。
佈局要求
質量控制實驗室通常應與生產區分開，生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應彼此分開。建議將無菌檢查實驗室、微生物限度檢查實驗室、抗生素效價測定實驗室、陽性菌實驗室彼此分開，以防止交叉污染。
解讀：無菌檢查實驗室、微生物限度檢查實驗室可以共用一個空調系統但要用不同的房間進行區分。
實驗室的設計必須與生產要求相適應，必須有足夠的區域避免污染、交叉污染以及混淆、差錯。應該配備足夠的實驗室資源，以滿足檢驗需要。同時實驗室的設計應便於人員取送樣和環境監測，方便原輔料、包裝材料、中間產品、成品的樣品傳遞。
實驗室環境應清潔、明亮、安靜，並遠離煙霧、噪聲、震動及污染源。對於結果易受溫濕度影響的檢驗項目，應具有空調系統或其他系統來控制實驗室溫濕度,可采取定時記錄溫濕度或在線記錄溫濕度的方式，確保實驗室溫濕度穩定，保證結果的準確性。
實驗室通常要設置樣品收發室，檢驗樣品取樣後，收樣、分發、貯存在此統管理,確保樣品的流向和數量可追溯。
必要時應設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、電磁波、潮濕等因素的幹擾。
處理生物或放射性樣品等特殊樣品的實驗室應符合特殊要求。
用於微生物檢驗的實驗室應具有與無菌檢查或微生物限度檢查相適應的環境，並配備獨立的空調系統或隔離系統。微生物實驗室應配備相應的陽性菌實驗室、培養室、實驗結果觀察區、培養基及實驗用具準備區、標準菌種貯存區、污物處理區等。
實驗室中不同功能的房間及區域應明確標識，並基於風險程度對不同實驗室區域進行分隔佈置。
實驗動物房應與其他區域嚴格分開，比如設置在不同建築內，其設計建造應當符合國傢有關規定，並設有獨立的空氣處理設施以及動物的專用通道。
實驗室應設有專門的區域或房間用於清洗玻璃器皿、取樣器具。
第03章 實驗室人員培訓+文件管理
3.1-人員管理（QC：專業+專註）
對於一般制藥企業QC人員，雖然資質上要求不高（法規要求是高中以上)﹔然而，隨和法規更新和儀器現代化，建議盡量招募大專+高職人員。
人員學習態度和工作態度，是最關鍵的。
對於CDMO的QC人員，英文能力和學習能力，是必須要考慮的，因為要面對很多新的分析項目。
培訓工作
入職培訓，要區分剛畢業學生+多年工作經驗人員的不同。
崗前培訓一般涵蓋以下內容:GMP知識、藥物分析專業基礎知識數據可靠性、儀器設備、安全知識、崗位職責、上崗取證相關知識以及本崗位應知應會的標準操作規程和分析方法的學習、演練等。
定期再培訓，要考慮法規變化、項目調整和公司整體培訓工作需求。
復崗培訓，要考慮離崗時間。
轉崗培訓，要考慮過去工作經驗和新崗位需求。
—句話，人員主管和被培訓人員溝通後，確定培訓需求。
3.2-文件管理
質量控制實驗室的文件大體可分為以下幾類。
- 取樣操作規程和記錄。
⑵實驗室樣品的管理規程。
⑶檢驗報告或證書。
(4)實驗室試劑的管理規程及配制、使用記錄。
(5)標準物質的管理規程及標定、使用記錄。
(6)實驗室分析儀器的確認方案及報告。
(7)檢驗方法驗證、確認、轉移的方案及報告。
(8)穩定性試驗方案及報告。
(9)實驗室超標、超趨勢、超預期數據調查操作規程及調查表。
(10)檢驗記錄。
(11)菌毒種的管理規程及記錄。
(12)環境監測操作規程和記錄。
(13)生產用水的監測操作規程和記錄。
(14)質量標準及分析方法。
(15)委托檢驗管理規程及委托檢驗質量協議。
3.2.00-知識儲備
目前，中國制藥企業編寫實驗室文件，主要法規依據:
中國藥典及增補版、藥典註釋等。
2010版GMP通則第八章文件管理和第十章質量控制和質量保證
2010版GMP附錄《取樣》
中國官方相關指南
國外官方藥典
國外技術指南(例如USP/EP/JP/IP等)
各類行業科技文獻;
3.2.01-文件起草
原則上講，任何文件的起草，都應該是使用部門來起草。
但是，有些時候，非使用部門的管理部門來起草，也是合適的,例如崗位職責類文件。
對於起草人的原則要求：
熟悉業務;
熟悉組織架構;
熟悉藥品研發法規和GMP;
熟悉文件編寫要求;
熟悉中文;
第一稿寫好，是非常重要的事情。
3.2.02-文件審核
文件初稿寫完後，一般發給如下部門/人員審核:
上級領導;
相關部門;
必要時，要征求下級執行部門意見。
審核方式有多種：
—電子郵件審核最常見;
—會議審核,以前常見，目前最不常見，因為效率低;
—當面呈送審核，一般隻適用於上級領導審核。
問題:審核過程中，必須留下記錄嗎?
從GMP實施的本質精神而言，留下關鍵記錄是必須的。但是就規程有效性而言，定稿規程才具有效力，因此審核過程的具體記錄，不是必須保存的。
3.2.03-文件批準
GMP文件，根據2010版GMP:第二十三條 質量管理負責人
4.批準質量標準、取樣方法、檢驗方法和其他質量管理的操作規程;
5.審核和批準所有與質量有關的變更;
7.批準並監督委托檢驗;
9.確保完成各種必要的確認或驗證工作，審核和批準確認或驗證方案和報告;
11.評估和批準物料供應商;
第二十四條生產管理負責人和質量管理負責人通常有下列共同的職責:
(一)審核和批準產品的工藝規程、操作規程等文件;
(六）批準並監督委托生產;
第二十六條企業應當指定部門或專人負責培訓管理工作，應當有經生產管理負責人或質量管理負責人審核或批準的培訓方案或計劃，培訓記錄應當予以保存。
第一百零四條物料供應商的確定及變更應當進行質量評估，並經質量管理部門批準後方可采購。
但是，無論如何，反對總經理在很多地方負責批準。因為總經理的專業、精力、業務主抓范圍，都影響批準的有效性和效率。
★對於研發部門，一般沒有強制規定，需要企業自己根據業務模式來確定職責分配。
3.2.04-文件培訓
無論如何，培訓方式都需要選擇靈活和有效的方式。還需要牢記，培訓需要持續進行，不要指望一錘子買賣。
因此，培訓應該文件內容，選擇如下方式:
—課堂教學;
—班組討論學習;
—自學;
—培訓+考試;
—現場演示;
—錯誤案例分析;
—競賽形式;
培訓的證據:
—培訓記錄;
—培訓筆記;(不建議出現)
—培訓試卷;
—外出培訓證書;
—外出培訓記錄;
—培訓照片/錄像;
3.2.05-文件生效
文件生效的基礎—文件被批準並被有效學習。因此說，文件生效在培訓之後，或者同時。
3.2.06-文件發放
文件的發放，需要註意Dl問題。一般采取
—傳統紙質文件發放方式;
—電子郵件發放，對方回復郵件確認方式;
—使用前發放，適用於批記錄。
各類記錄文件的發放，需要高度關註DI問題:-
–文件發放記錄，要規范保存;
—頁碼必須控制;
—編號要控制;
—收回時，要平衡數量;
—最好采用不常見顏色的紙張來印刷和發放。
3.2.07-文件補發
文件在首次發放後，如果隨著機構調整、業務變化等工作需要可以補發。補發應該按照相關規定進行。
各類記錄的補發，也可以進行，但是原有記錄必須保存，並註明補發原因。
3.2.08-文件執行和填寫
基本原則:真實、及時、準確、清晰、規范填寫。
什麼是及時填寫?
—核心要求是不提前、不過度滯後填寫;
—在操作活動同時或者結束後合理時間內填寫，就可以接受。
—如果同步有電子數據可以查詢，填寫時間可以更放寬要求。
哪些情況下，操作者不填寫，可以由旁觀者填寫?
—操作者的工作很關鍵，而且對產品質量影響很直接，例如無菌分裝人員;
—操作屍體的人員;
—操作者需要高度關註，避免幹擾和污染，例如無菌檢驗;
—語言溝通問題;
3.2.09-文件變更/修訂
如果有以下情況，需要變更/修訂文件:
—配套硬件設施報廢或者部分變更;
—公司業務模式變化;
—外部法規變化;
—使用過程中，發現規程不適用;
—外部審計提出缺陷，要求修改;
—內部審計提出缺陷，要求修改;
—年審發現，需要部分提升。
3.2.10-文件收回
一般需要遵循如下要求規程類文件:
當新版規程類文件生效後，舊版規程文件必須及時收回，防止誤用。收回後的復印件，必須及時銷毀。原件蓋作廢章，防止誤用。
記錄類文件，需要註意:
—數量是否一致;
—填寫是否符合要求;
—文件真實性是否符合要求;
—編號是否和放發時保持一致?
3.2.11-文件儲存
1-長期保存
第一百六十二條每批藥品應當有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄。批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期後一年。
質量標準、工藝規程、操作規程、穩定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。
2-定期保存
大部分記錄，應該保存產品有效期後1年。特殊情況例外，例如興奮劑產品，需要按照《興奮劑管理條例》，保存有效期後2年。
解讀：細胞產品、疫苗產品、運輸銷售、藥品召回記錄保存5年；細胞供者的資質至少保留30年。
補充-研發階段文件保存時限?
—原則上，是終生保存。
—遵循GCP;
—遵循檔案法;
3.2.12-文件銷毀
紙質文件銷毀要點：
—銷毀申請、審批記錄;
—附件清單要全;
—最好有照片，證明銷毀;
—如果使用碎紙機，碎紙機必須有SOP、使用記錄等。
第04章:取樣留樣和穩定性試驗樣品管理
4.1-取樣管理
◆法規要求
第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。
第一百一十一條一次接收數個批次的物料，應當按批取樣、檢驗放行。
第二百二十二條取樣應當至少符合以下要求:
(一)質量管理部門的人員有權進入生產區和倉儲區進行取樣及調查。
(二)應當按照經批準的操作規程取樣，操作規程應當詳細規定:
1 .經授權的取樣人;
2.取樣方法;
3.所用器具;
4.樣品量;
5.分樣的方法;
6.存放樣品容器的類型和狀態;
7.取樣後剩餘部分及樣品的處置和標識;
8.取樣註意事項，包括為降低取樣過程產生的各種風險所采取的預防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防正取樣過程中污染和交叉污染的註意事項;
9.貯存條件;
10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。
(三)取樣方法應當科學、合理，以保證樣品的代表性;
(四)留樣應當能夠代表被取樣批次的產品或物料，也可抽取其他樣品來監控生產過程中最重要的環節(如生產的開始或結束);
(五)樣品的容器應當貼有標簽，註明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息;
(六)樣品應當按照規定的貯存要求保存。
取樣規則
2010版GMP附錄-取樣
原輔料取樣
第二十條取樣操作的─般原則
無菌物料
取樣件數可按照《中華人民共和國藥典》附錄無菌檢查法中批出廠產品最少檢驗數量的要求計算。
血漿
血漿的取樣操作應按照《中華人民共和國藥典》三部“血液制品原料血漿管理規程”的要求對每袋血漿進行取樣檢驗。
藥材取樣
藥材的取樣操作應按照《中華人民共和國藥典》一部附錄中藥材取樣法的要求進行，在取樣時應充分考慮中藥材的不均一性。
內包材取樣
應考慮到一次接收的內包裝材料與藥品直接接觸的不均勻性，因此，至少要采用隨機取樣方法，以發現可能存在的缺陷。取樣件數可參考GB/T2828.1(ISo 2859-1)《計數抽樣檢驗程序第1部分︰按接收質量限(AQL)檢索的逐批檢驗抽樣計劃》的要求計算取樣。
外包材取樣
隨機取樣即可
無菌成品
對於無菌檢查樣品的取樣，取樣件數應按照本規范無菌藥品附錄第八十條的規定，結合《中華人民共和國藥典》附錄無菌檢查法中批出廠產品最少檢驗數量的要求計算。
綜合建議:
—取樣區域要合理，避免污染和交叉污染風險，避免混淆差錯風險。
—取樣工具，要適當清潔或者消毒或者滅菌，減少取樣帶來的污染。
—取樣方法要科學。
—對於快速變化的性質，或者需要對生產體系給予快速反饋的項目，要優先采用在線取樣或者原位取樣。
—取樣SOP應該圖文並茂，必須體現所有關鍵細節。
—取樣SOP建議針對不同對象，分開描述。
—取樣代表性，需要結合取樣對象、批量大小、供應商穩定性來綜合考慮。
4.2-留樣管理
第二百二十五條企業按規定保存的、用於藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。用於產品穩定性考察的樣品不屬於留樣。
留樣應當至少符合以下要求:
(一)應當按照操作規程對留樣進行管理;
(二)留樣應當能夠代表被取樣批次的物料或產品;
(三)成品的留樣:
1.藥品均應當有留樣;如果一批藥品分成數次進行包裝，則每次包裝至少應當保留—件最小市售包裝的成品;
2.留樣的包裝形式應當與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝;
3.每批藥品的留樣數量一般至少應當能夠確保按照註冊批準的質量標準完成兩次全檢(無菌檢查和熱原檢查等除外
4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調查並采取相應的處理措施;
5.留樣觀察應當有記錄;
6.留樣應當按照註冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期後一年;
7.如企業終止藥品生產或關閉的，應當將留樣轉交受權單位保存，並告知當地藥品監督管理部門，以便在必要時可隨的取得留樣。
提醒註意事項
—留樣數量，一般是全檢量兩倍。如果昂貴，可以適當減少。但是，要書面說明。
—留樣數量，要對那些容易發生變化性質檢測項目可以覆蓋，而不是針對鑒別。
—留樣密封包裝最關鍵,否則，會失去留樣意義。
4.3-穩定性試驗樣品管理
第05章:檢驗過程規范管理
◆樣品核對
實驗室樣品管理人員應核對檢驗樣品信息與請驗單信息，通常包括品名，批號。規格、樣品量、檢驗標準、檢驗項目等信息。然後將檢驗樣品放在規定條件下貯存,同時在檢驗臺賬上登記。如有必要需依據企業規定的原則給檢驗樣品分配分析號以便追溯。對於采用信息化系統的實驗室，應根據企業內部相關管理文件要求核對樣品檢驗信息。
◆分樣
根據不同的檢驗項目分發相應量的樣品及檢驗記錄給檢驗人員，分樣過程中應根據樣品的性質和檢測項目要求采取相應的分樣方式，避免引起污染及幹擾。檢驗人員應核對檢驗樣品量、品名、批號、規格與檢驗記錄信息，以及檢驗記錄與檢驗操作規程的一致性,無誤後進行檢驗。
例如，對於註射液分樣:取樣後應將無菌檢查用樣品及時分發給無菌檢查實驗室，將細菌內毒素檢查用樣品分發一倍檢驗量至相應實驗室，其餘檢查項目隨機分發一倍檢驗量至各相應實驗室。對於生物制品的一次性系統分樣:一次性儲液系統是目前生物制品常用的承裝容器，對於采用一次性儲液系統的中間產品，其取樣方式為連接到儲液袋上的幾個小取樣袋;取樣後應從取樣袋中再次分樣到西林瓶或其他適宜容器，然後分發至各相應實驗室。分樣過程中應註意根據檢測項目性質采取相應的分樣方式，避免引起污染及幹擾。
理解:可見異物，不溶性微粒樣品，都應該在潔凈區預先取好，直接測試。
◆檢測
—全過程要遵守避免污染的原則;
—全過程要遵守DI原則;
—全過程要遵守保持專註度、謹慎對待原則;
—有任何異常情況，要及時通知QC負責人，並及時停止檢測工作
—涉及的SOP、樣品、儀器和設備，都必須預先核對和檢查。
◆數據計算核對
第06章:各類試劑耗材培養基標準物質管理
A-普通試劑管理要求
硬件方面
—有獨立的試劑庫，或者試劑櫃;
—液體試劑、固體試劑和氣體試劑分開存放;
—毒性試劑和普通試劑分開存放，毒性試劑嚴格管理;
—試劑儲存環境符合物料的性質要求,並及時排風;
—有專人管理試劑倉庫或者試劑櫃.
人員方面-辯證機械
—具有專人管理;
—有明確崗位職責;
—有相應培訓和安全防護措施.
—有相關規程，並依據國傢法規起草和修訂;
—基於試劑的性質和關鍵性，對於試劑分類管理;
—對於試劑的采購、驗收、檢查、放行、儲存、使用和銷毀,都有明確規程;
—各類臺賬、記錄齊全.
分為3類情況
◆未打開包裝試劑;
—供應商的建議;
—1998版GMP的要求(未規定效期的，一般選擇3年)
—各類試劑手冊等技術資料
—EDQM指南
◆打開包裝試劑;
—根據MSDS和科學文獻,設定使用日期;
—根據供應商建議，確定使用日期。
——般建議時間為完整包裝試劑儲存時間的60-80%左右。
◆配制的各類試劑
—1-3個月不等;
—部分試劑根據要求，臨用現配。
B-培養基管理要求
—需要針對供應商建立檔案;
—每批次培養基到貨後，需要有驗收記錄;但是不需要檢驗;
—培養基制備後，需要測試促生長能力，並測試外觀、pH值等項目;
—培養基制備和儲存遵循藥典或者供應商建議;
—培養基制備後，應該建議儲存期限。
C-標準物質規范管理
1-標準品的采購
中國藥典2010版二部凡例規定:
二十六、標準品、對照品系指用於鑒別、檢查、含量測定的標準物質。標準品與對照品(不包括色譜用的內標物質)均由國務院藥品監督管理部門指定的單位制備、標定和供應。標準品系指用於生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質，按效價單位（或ug)計，以國際標準品進行標定;對照品除另有規定外，均按幹燥品(或無水物)進行計算後使用。
標準品與對照品的建立或變更批號，應與國際標準品、國際對照品或原批號標準品、對照品進行對比,並經過協作標定和一定的工作程序進行技術審定。
標準品與對照品均應附有使用說明書，標明批號、用途、使用方法、貯藏條件和裝量等。
2-標準品的儲存
—要嚴格按照供應商的說明書/COA等註明的儲存條件儲存;
—最好一次性使用，不要多次打開;
—必須多次使用的，最好密封保存。
—標準溶液的使用，應該有數據支持。
3-標準品的使用
—要根據COA/說明書註明的用途使用;
—使用時，要註意物質形式。
4-標準物質的建立
對於內部建立的標準物質，需要
—合成SOP和合成記錄;
—精制記錄;
—質量標準和檢驗記錄;
—第一批次的結構確證記錄;
—穩定性考察數據;
—COA;
—標簽清晰，儲存條件明確;
—逐步釋放的復驗期;
對於外部采購的非官方標準物質，需要
—合成SOP和合成記錄;—盡量
—精制記錄;—盡量
—質量標準和檢驗記錄;—必須
—第一批次的結構確證記錄;—盡量
—穩定性考察數據;—盡量
—COA;—必須
—標簽清晰，儲存條件明確;—必須
—逐步釋放的復驗期;—必須
—MSDS數據;—盡量
5-生物制品參比品管理
◆法規條文
第五十五條應當按照《中華人民共和國藥典》、國傢藥品監督管理部門核準的質量標準、相關質控要求對生物制品原輔料、中間產品、原液及成品進行檢驗。
第07章:儀器確認和校準
7.1-分析儀器確認
A.設計確認
B 安裝確認
C 運行確認
D 性能確認
7.2-校準工作
內部校準和外部校準
第08章：分析方法確認驗證和轉移
概念分析
分析方法 (analytical method):分析方法是指進行分析的方式。應詳細描述進行每個分析試驗所必需的步驟。它包括但不局限於:樣品、對照品、試劑的配制、儀器的使用、標準曲線的繪制、計算公式的運用等。
分析方法驗證(analytical method validation): 證明分析方法與其預期目的相適應。驗證的分析項目有:鑒別試驗、雜質測定(限度或定量分析)、含量測定(包括特性參數和含量/效價測定等，其中特性參數如:藥物溶出度、釋放度等)。驗證的性能特征有:專屬性、準確度、精密度(包括重復性、中間精密度和重現性)、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。
分析方法確認(analytical method verification):是指首次使用法定分析方法時，由現有的分析人員或實驗室對分析方法中關鍵的驗證指標進行有選擇性的考察，以證明方法對所分析樣品的適用性，同時證明分析人員有能力使用該法定分析方法。
第09章:OOS調查
◆法規要求
2010版GMP對OOS管理要求
第二百二十四條質量控制實驗室應當建立檢驗結果超標調查的操作規程。任何檢驗結果超標都必須按照操作規程進行完整的調查，並有相應的記錄。
術語解析
(二十六）檢驗結果超標-檢驗結果超出法定標準及企業制定標準的所有情形。
2010版GMP附錄2
(二)有資質的生產部門人員可進行中間控制，並可在質量管理部門事先批準的范圍內對生產操作進行必要的調整。在調整過程中發生的中間控制檢驗結果超標通常不需要進行調查。
