炎癥小體:免疫炎癥領域熱門選手 | MedChemExpress

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自 2002 年被發現以來,炎癥小體一直都是免疫和炎癥疾病領域的熱門選手,21 年來熱度逐年攀升,時至今日,魅力絲毫不減~炎癥小體究竟是何方神聖?為啥科研熱度居高不下?

1. 炎癥小體:固有免疫的傳感器

1.1 什麼是炎癥小體?

“炎癥小體”一詞最早由 Jurg Tschopp 博士及其同事於 2002 年提出[1]。他們將炎癥小體描述為一種“caspase 激活復合物”。炎癥小體 (lnflammasomes) 是一種較大的多聚體蛋白復合物,主要存在於攻擊病原體的先天免疫細胞中,它在感知外源性病原體或內源性危險信號時會啟動炎癥反應以及誘導細胞焦亡 (見往期推文:細胞死亡知多少?焦亡入門“貼”)。

炎癥小體分為兩種:經典炎癥小體和非經典炎癥小體 (圖 1)。

1.2 經典炎癥小體

經典炎癥小體是由一個感受器蛋白 (主要是 NLR 傢族蛋白和 PYHIN 傢族蛋白;常見上遊感受器蛋白分類見表 1 [2][3][4])、一個銜接蛋白 ASC (NLRC4 炎癥小體不需要 ASC) 和一個 Pro-Caspase-1 (Caspase 效應器) 通過 PYD (熱蛋白結構域) 和/或 CARD (半胱天冬酶募集結構域) 結合在一起 (圖 1C-D),形成的多聚體蛋白復合物 (圖 1A)。

圖 1. 炎癥小體組裝、經典/非經典炎癥體示意圖[5][6][7]。A. 經典炎癥小體示意圖;B. 非經典炎癥小體示意圖。C. 炎癥小體組裝部件包含的結構域。D. (以 NLRP3 炎癥小體為例) ASC 通過 PYD 和 CARD 兩個結構域,將感受器蛋白和 Caspase 效應器銜接在一起,組裝成炎癥小體。

圖註:NLRC4 感受器蛋白有 CARD 結構域且無 PYD 結構域,故不需 ASC 即可直接與 Caspase 效應器結合。

1.3 非經典炎癥小體

非經典炎癥小體是由人類 Pro-Caspase-4/Pro-Caspase-5 (或它們的鼠直系同源 Pro-Caspase-11) 與 LPS 構成的大分子蛋白復合物 (圖 1 B)。

簡單來說:

經典炎癥小體:感受器蛋白 + ASC + Pro-Caspase-1。

非經典炎癥小體:Pro-Caspase-4/5/11 + LPS。

表 1. 經典炎癥小體常見受器蛋白的分、結構域以及常見激活源[2][3][4]。

註:a. 由於炎癥小體組裝涉及的結構域為 PYD 和 CARD,故表中僅列出感受器蛋白中是否有這兩種結構域;b. 感受器蛋白不一定需要直接與這些信號結合;c. NLRP1 是首個被發現的炎癥小體感受器蛋白;d. Muramyl 二肽 (MDP) 是一種來自革蘭氏陽性和陰性細菌的肽聚糖片段。

2. 炎癥小體活化通路

2.1 經典炎癥小體活化通路

現有研究認為,經典炎癥小體通常需要經歷啟動(通過炎癥刺激: 包括 TLR 配體,如 LPS 和細胞因子,如 TNFα)和激活(常見激活源見表 1)兩個連續的步驟才能觸發炎癥小體的組裝[8]。NLRP3 炎癥小體研究最為廣泛,故以此為例(圖 2)。

圖 2. NLRP3 炎癥小體的激活[8]。

NLRP3 炎癥小體活化步驟:

1. 啟動過程 (信號 1):包括通過 TLR 識別 PAMP/DAMP 和/或通過 TNFR 感測 TNFα,從而通過 NF-κB 信號傳導誘導 NLRP3、pro-IL-1β 和 pro-IL-18 蛋白的表達。

2. 激活過程 (信號 2):包括多種致病性和無菌炎癥信號。

3. 效應過程:NLRP3 炎癥小體的寡聚化和激活導致 Pro-Caspase-1 轉變為活性形式 Caspase-1,Caspase-1 進而剪切下遊分子 Pro-IL-1β 和 Pro-IL-18 以及 GSDMD (Gasdermin D),從而導致 IL-1β 和 IL-18 的釋放以及 N-GSDMD 的形成;N-GSDMD 進入細胞膜,形成孔結構,將成熟的 IL-1β 和 IL-18 釋放到細胞外空間,誘導細胞焦亡並引起炎癥。

值得註意的是,研究表明,K+ 外流是 NLRP3 激活的必要條件,被激活的 NLRP3 與 NEK7 的結合,也是招募 ASC 和 pro-CASP1 組裝 NLRP3 炎癥小體的必要步驟[7]。

2.2 非經典炎癥小體活化通路

在非經典炎癥小體中,Caspase-4,5,11 直接感知細胞內 LPS,隨後組裝形成大分子復合物[7]。Caspase-4,5,11 通過剪切 GSDMD,從而實現細胞焦亡 (圖 3)。

圖 3. 非經典和經典炎癥小體活化通路[7]。

另外,GSDMD 孔隙形成也可導致 K+ 流出,從而導致次級 NLRP3 炎癥小體激活和相關細胞因子分泌 (也就是說,非經典炎癥小體激活後,能夠激活經典炎癥小體,從而引發 Caspase-1 裂解 Pro-IL-1β 和 Pro-IL-18,導致機體炎癥反應)。

3. 炎癥小體與疾病

炎性小體介導的炎癥與多種人類疾病有很大關系,在急性炎癥中,炎癥小體的激活有助於去除死細胞並啟動組織修復。然而,在慢性炎癥中,炎癥小體的持續激活是有害的,因為它會損傷組織。

NLRP3 炎癥小體的激活主要在單核細胞和巨噬細胞中,也可廣泛在內皮、上皮和間質細胞中被激活,因此 NLRP3 炎癥小體與皮膚、腦、肝臟等不同器官的多種炎癥性疾病相關。

此外,突變誘導的 NLRP3 炎癥小體組裝激活會引發無菌炎癥性疾病,包括傢族性寒冷型自身炎癥綜合征 (Fcas)、Muckle-Wells 綜合征 (MWS) 和新生兒多系統炎癥性疾病。

圖 4. NLRP3 炎癥小體機制的藥理學靶向[8]。

研究表明,操縱炎癥小體的激活狀態有利於治療多種疾病[8]。目前,人們已經開發出多種合成小分子、天然化合物和抗體來靶向炎癥小體的組裝、炎癥小體上下遊信號通路以及炎癥相關受體 (圖 4)。例如,MCC950 通過抑制 NLRP3 炎癥小體的激活從而改善瞭糖尿病腎病小鼠模型的腎臟損傷[9]。

此外,我們為大傢整理瞭 NLRP3 炎癥小體靶向抑制劑的匯總,大傢按需收藏喔~

表 2. 靶向 NLRP3 炎癥小體的抑制劑匯總[8][9][10]。

4. 小結

本篇推文為大傢詳細介紹瞭炎癥小體的分類 (經典和非經典炎癥小體)、炎癥小體的活化通路、炎癥小體的組裝方式、以及炎癥小體涉及的人類疾病和 NLRP3 炎癥小體靶向試劑的研發進展。這些現有成果是 20 多年來眾多研究者一步一腳印所摘取的,但我們所揭露的也隻是炎癥小體的冰山一角,更廣闊的未知猶待你我探索!


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參考文獻:

[1] Martinon F, et al. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell. 2002 Aug;10(2):417-26.[2] de Zoete M R, et al. Inflammasomes. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014, 6(12): a016287.[3] Man S M, et al. Regulation of inflammasome activation. Immunol Rev. 2015, 265(1): 6-21.[4] Jiang Q, et al. Inflammasome and Its Therapeutic Targeting in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2022 Jan 13;12:816839.[5] Strowig T, et al. Inflammasomes in health and disease. Nature. 2012 Jan 18;481(7381):278-86.[6] Bergsbaken T, et al. Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nat Rev Microbiol. 2009 Feb;7(2):99-109.[7] Paerewijck O, et al. The human inflammasomes. Mol Aspects Med. 2022 Dec;88:101100.[8] Chen C, et al. Activation and Pharmacological Regulation of Inflammasomes. Biomolecules. 2022 Jul 20;12(7):1005.[9] Zhang C, et al. A small molecule inhibitor MCC950 ameliorates kidney injury in diabetic nephropathy by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019 Aug 2;12:1297-1309.

[10] Ahn M, et al. Bat ASC2 suppresses inflammasomes and ameliorates inflammatory diseases. Cell. 2023 May 11;186(10):2144-2159.e22.


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