生殖醫學是為瞭繁衍還是篩選:IVG(體外配子)進展及風險一覽

全球體外受精市場規模預計將從2023年的244.6億美元增長到2028年的356.0億美元,在預測期內(2023-2028年)CAGR為7.80%。 全球人類生殖技術市場預計將以近2%的CAGR增長。不孕癥發病率的上升和計劃生育的延遲預計將引發市場增長。 在預測期內(2022-2027年),輔助生殖技術市場的CAGR增長率為7.5%。

隨著人類生育困難逐步被解決,輔助生殖技術也在快速發展。而除瞭常見的體外受精、子宮移植等,IVG(體外配子)技術的出現和發展,預示著生殖醫學相關研究將進展到一個新的高度。

IVG(體外配子)是什麼

IVG是從實驗室分化的細胞中復制正常的生殖細胞發育。幹細胞保留分化成生物體任何細胞的能力。隨著幹細胞進一步分化,它們特化並失去其發育潛能。最終,幹細胞分化成為生物體的單能細胞。

一種形式的IVG利用在雌性卵母細胞和雄性精子融合後從胚泡的內細胞團收集的胚胎幹細胞。這些細胞是多功能的,可以發育成所有胚層的細胞,但不能發育成胚胎外結構(即胎盤)。這些細胞必須在植入前收集。

IVG在動物模型上的研究可能對動物和人類都有益。目前使用動物模型的幹細胞和胚胎學研究不受嚴格法規的約束,使我們能夠探索最終應用於人類研究的生物途徑。鑒於這項研究在人體上的局限性,動物模型可能是第一個證明IVG應用於“癌癥幸存者”的成功模型。

IVG的研究進展與應用前景

2011年有研究使用小鼠模型從多能幹細胞成功進行瞭第一次IVG。從那時起,研究一直在繼續發展,現在的重點是從尾尖成纖維細胞衍生的體細胞達成IVG。

目前,這一整個過程已經在體外小鼠模型中完成,也就是說有小鼠在實驗室制造的配子中成功誕生。並且已經在恒河猴中成功地從iPSCs分化出PGCLC。但是這些實驗研究進展還不能應用在人類身上。

這種類型的研究在世界范圍內仍然是非法的,國際幹細胞研究協會(ISSCR)的指導方針還沒有將這種研究歸入“許可”類別。因此,這種關於人類使用的討論已經開始考慮改變和修改目前對胚胎研究的限制。迄今為止,全世界在IVG進行的所有人類胚胎研究都是在14天內的胚胎限制下進行的。

根據目前的規定,IVG來源的生殖細胞需要進行與自然發生的生殖細胞相關的驗證研究,以證明其可行性、有效性和安全性。這種驗證研究已經開始瞭。此外,IVG研究還有許多其他活躍的領域,繼續有助於我們對人類胚胎的瞭解。另一項不利用hiPGCLC(卵原細胞和精原細胞)的研究,已經能夠研究胚泡樣細胞——iBlastoids,其來源於體細胞。iBlastoids雖然不能變成胎兒,但確實經歷胚胎發生的早期階段。這將為使用來自人皮膚成纖維細胞的hiPSC進行移植研究。

這些發現表明,IVG的研究可能會更好地理解自然配子發生和胚胎發生的過程,可能會改善不孕癥患者的診斷和幹預工具。例如,hiPSC成功分化為卵母細胞將提供無數細胞,允許對卵母細胞生物學進行對ART重要的有力研究。這將加速對卵母細胞質量的研究,包括對導致“老化”(即更易出錯的減數分裂和隨後的非整倍性)的因素的研究,或評估癌癥治療藥物對卵母細胞功能的影響。

IVG的一個獨特的應用前景是對患有由特定基因突變引起的疾病的患者的hiPSCs進行基因修飾的潛力,這些患者不希望將這些基因突變遺傳給他們的後代。這可能與惡性腫瘤具有特定遺傳基礎的癌癥幸存者患者特別相關。

即使沒有像CRISPR這樣的基因編輯技術,也有可能創造比目前體外受精實踐更大的胚胎池。從這個大得多的庫中,可以進行單基因條件的植入前基因檢測(PGT-M)。這使得胚胎選擇不存在孩子患有上述疾病的風險。同類型的應用前景還包括:避免高齡生育的潛在基因風險和患癌女性的胚胎保存。

最後,也許是IVG潛力中最具突破性的方面,是它改變核心繁殖模式的能力——創造新生命需要一個“男性”和一個“女性”。也就是說,如果卵原細胞和精原細胞都可以通過來自任一性別的成纖維細胞獲得,這可以允許同性夫婦有一個與父母雙方都有遺傳關系的孩子。

目前,隻有一個小鼠模型證明瞭使用兩個雄性配子(精子和卵母細胞)成功活產,這兩個配子都來源於雄性小鼠ESCs,盡管精原細胞還沒有來源於雌性小鼠,但這項研究仍然在持續探究中。此外,如果卵母細胞和精母細胞由同一人形成,胚胎也可以假設由單個生物親本形成,如果完成兩個或更多個IVG周期,胚胎也可以由兩個以上的生物親本形成。

除瞭目前IVG面臨的生物和監管障礙,IVG及其衍生研究的未來臨床應用具有不可估量的潛力。

IVG的應用風險

這種關於IVG潛在後果的不確定性是一種難以預測的風險,現在對其的爭論與20世紀70年代末和80年代初第一批同意體外受精妊娠試驗的婦女相似,如今對IVG的研究可能會經歷類似的最初發生在體外受精中的成功定義的演變。

人們花瞭40年的時間來理解體外受精“成功”的定義。體外受精的理想結果已經從早期臨床妊娠的最初目標轉變為活產,再到生產一個健康的新生兒。未來對體外受精的定義可能是一個來自不太健康的配子或通過IVG來自體細胞的健康嬰兒。

此外,通過皮膚收集細胞樣本比取卵或收集精子樣本的侵入性要小得多,這可能會導致更廣泛的人群願意出售自己的皮膚樣本或在未經同意的情況下被采集皮膚樣本。既然有復制幹細胞而不分化它們的技術,就有可能從一個非常受歡迎的來源產生無限數量的後代,增加瞭近親結婚和商業生殖的風險。需要建立法律和法規來規定誰有權使用其他人的幹細胞,如果認為這些幹細胞在基因上是可取的話。

IVG還挑戰瞭人類生殖最核心的概念之一:胎兒是由一個男性來源的配子和一個女性來源的配子產生的。利用IVG,一個人或一群人可能一起產生一個孩子(例如,通過使用來自兩個胚胎的人胚胎幹細胞,混合來自四個不同配子的基因,兩個胚胎中的每一個都由另外兩個體外產生的幹細胞制成)。

IVG可能被用來產生大量胚胎,這些胚胎可以進行基因測試,並使用專有算法進行排序,以識別“最佳”胚胎。這將可能導致一種新的優生學,打造一個更加不平等的世界。出於這個原因,需要有非常明確的規定來阻止可遺傳的基因組編輯。目前,卵子供應的短缺對胚胎的遺傳選擇和操作過程造成瞭實際的限制。但IVG技術可能會使卵子和胚胎的無限供應成為可能,這可能會大大提高胚胎的遺傳選擇和基因編輯的速度,以便產生具有理想特征的後代。這種無性生殖方式的廣泛使用將最終導致“性的終結”,至少是為瞭生殖目的的性會逐漸消亡。

同樣的,如果以優生的目的過度使用IVG,不僅可能會加劇對殘疾人的現有形式的歧視,而且還會引發新型的基因歧視和等級制度。擁有經濟實力的人廣泛使用基因選擇可能會導致階級分裂,進一步將社會分成基因有產者和無產者兩個階層。盡管國傢支持的優生學對平等構成瞭嚴重威脅,但生殖和基因技術領域不受約束的自由市場力量也有可能取得類似的結果。

但是,就目前而言,圍繞IVG的研究將繼續下去。

1. Stefanie Horerand others, Pluripotent Stem Cell-Derived In Vitro Gametogenesis and Synthetic Embryos—It Is Never Too Early for an Ethical Debate, Stem Cells Translational Medicine, 2023;, szad042, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad042

2. Wesevich, V.G.; Arkfeld, C.; Seifer, D.B. In Vitro Gametogenesis in Oncofertility: A Review of Its Potential Use and Present-Day Challenges in Moving toward Fertility Preservation and Restoration.J. Clin. Med. 2023, 12, 3305. https://doi.org/10.3390/jcm12093305

3. Coxir, Sarah Abreu, et al. "From in vivo to in vitro: exploring the key molecular and cellular aspects of human female gametogenesis." Human Cell (2023): 1-29.

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