糖尿病科普

第一章

基礎知識篇

一、血糖的消化吸收1

1. 糖的消化

人類食物中的糖主要有植物淀粉、動物糖原以及麥芽糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖等,其中以淀粉為主。消化部位主要在小腸中,少量在口腔(圖1)。

2. 糖的吸收

多糖及二糖被消化成單糖後才能在小腸被吸收(圖2、圖3)。

圖二 糖的吸收過程圖3 葡萄糖的轉運過程

二、血糖調節

1. 組織器官調節

圖4 血糖的組織器官水平調節

2. 激素調節

以下用思維導圖的方式對血糖的激素調節進行總結(圖5)。

圖5 血糖的激素調節

3. 胰島素信號通路

圖6 胰島素信號通路

胰島素受體為酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受體。胰島素與其受體的胞外α亞基結合後迅速改變構象,激活β亞基的酪氨酸激酶結構域。

(1)PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)途徑

胰島素的代謝功能主要通過這條途徑。

PI3K激活後,促使PIP、PIP2或PIP3(磷脂酰肌醇二磷酸)的生成,這些產物被認為是胰島素和其它生長因子的第二信使。PI3K下遊的信號分子PKB(蛋白激酶B)可被PDK1(磷酸肌醇依賴性激酶-1)及PDK2磷酸化而激活,為PI3K通路中的關鍵分子,可產生多種生物學效應,如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖轉運、抗脂解、抑制細胞凋亡等,並介導β細胞的生存通路,與β細胞生長、增殖、分化、凋亡等密切相關。

PKB可促進葡萄糖轉運體GLUT-1、GLUT-4轉位到細胞膜上,攝取葡萄糖。

AKT還激活mTOR(哺乳動物雷帕黴素靶點)/FRAP通路。①MTOR的激活導致核糖體蛋白S6激酶p70S6K的磷酸化,通過控制S6的磷酸化,p70S6K調節一個重要的mRNA傢族的翻譯。②通過p70S6K,胰島素也能誘導真核延長因子-2激酶(EEF2K)失活和真核延長因子-2(EEF2)的去磷酸化。③MTOR的激活還導致eIF4EBP(真核起始因子4E結合蛋白)的磷酸化和失活,它是翻譯起始因子eIF4E(真核起始因子-4E)的抑制劑。

(2)Ras-MAPK途徑

Insulin與其受體結合,受體酪氨酸激酶磷酸化,進而使IRS-1(胰島素受體底物)及SHC(Src(一種酪氨酸蛋白激酶傢族)和膠原同系物)磷酸化。它們與Grb2(生長因子受體結合蛋白-2)結合,進而激活下遊通路,促進基因表達。

在本案例中,唐師傅患有2型糖尿病,可能便是由於胰島素通路受損,如葡萄糖轉運蛋白無法被正常激活而定位於細胞膜,導致無法正常使血糖轉運入細胞進行利用,從而引起胰島素抵抗性血糖水平升高,即2型糖尿病。同時由於血糖無法正常進入細胞,細胞能量來源不足,故唐師傅“飯量比以前大瞭,體重卻降瞭一些”。

三、腎臟的水重吸收2

水在近端小管主要依賴小管液和細胞間院之間的滲透梯度被動重吸收。由於Na+,HCO3-、葡萄糖、氨基酸和Cl-等被重吸收進人細胞間隙後,降低瞭小管液的滲透壓,提高瞭組織間隙的滲透壓。在滲透作用下,水便從小管液通過緊密連接和跨上皮細胞兩條途徑不斷進人細胞間隙,造成細胞間隙靜水壓升高;由於管周毛細血管內靜水壓較低,膠體滲透壓較高,水便通過小管周圍組織間隙進人毛細血管而被重吸收,這部分水重吸收是伴隨著溶質而進行的,屬於等滲性重吸收,占重吸收量的(65%~70%)。

在髓袢,約15%的水被重吸收,其中髓袢降支細段對Na+不易通透,但由於有AQP1的表達,故對水通透性較高,在組織液高滲作用下水被重吸收,髓袢升支細段和粗段對水則均不通透。

在本案例中,高師傅血糖濃度較高,葡萄糖無法被完全重吸收,導致原尿滲透壓較高,水重吸收減少,即滲透性利尿,則尿量增大,小便次數變多,同時水分流失較多,故會經常感覺渴,需要經常喝水。

第二章

糖尿病

一、類型與易感性

目前國際通用的診斷標準和分類是WHO(1999年)標準(表1)。

表1 糖尿病病因學分型(WHO1999的分型體系)3

以下介紹1型和2型糖尿病的易感性。

1. Type 1 diabetes(T1DM)

What once seemed like a single autoimmune disorder, with roots in T-cell mediated attack of insulin-producing β cells, is now recognized to result from a complex interplay between environmental factors and microbiome, genome, metabolism, and immune systems that vary between individual cases4.

(1)遺傳因素

1型糖尿病(T1DM)是一種可遺傳的多基因疾病,這裡介紹人白細胞抗原基因(HLA)與糖尿病的聯系。Nobel JA等人5發現,在白人中,HLA DRB1*0301-DQA1*0501-DQ*B10201 (DR3)和HLA DRB1*0401-DQA1*0301-DQB1*0301 (DR4-DQ8)兩種基因型與大約50%的疾病遺傳性有關,並且在白人中很普遍;而其他基因型可降低T1DM的風險,如DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1-0602 (DR15-DQ6)等。

其他可以增加T1DM患病風險的遺傳因子包括:胰島素基因位點,cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4(CTLA4)基因位點,酪氨酸磷酸酶,等等6。

2. Type 2 diabetes(T2DM)

T2DM與遺傳因素和生活方式都有關,僅由遺傳因素或行為因素引起者隻占少數。95%是由遺傳、生活方式、行為等多種危險因素共同或相互作用所致。遺傳因素決定瞭個體對糖尿病的易感性,而多種生活方式與行為因素可能是誘發糖尿病發生的外部原因。以下用表格的方式對T2DM的易感性進行總結(表2)。

三、發病機制

1. 自身免疫(T1DM)

1型糖尿病的發展被認為是由抗原提呈細胞(APC)提呈β細胞肽而開始的。攜帶這些自身抗原的APC遷移到胰腺淋巴結,在那裡它們與自身反應性CD4+ T淋巴細胞相互作用,進而介導自身反應性CD8+ T細胞的激活。這些活化的CD8+ T細胞返回胰島,溶解MHC I分子上結合自身抗原的β細胞。先天免疫細胞(巨噬細胞、自然殺傷細胞和中性粒細胞)釋放的促炎細胞因子和活性氧物種進一步加劇瞭對β細胞的破壞。這一整個過程被調節性T淋巴細胞的缺陷放大,這種缺陷不能有效地抑制自身免疫。胰腺淋巴結內活化的T細胞也刺激B淋巴細胞產生針對β細胞蛋白的自身抗體。這些自身抗體可以在循環中測量,被認為是1型糖尿病的決定性生物標記物4。

2. 基因突變(T2DM)

以下用思維導圖的方式對T2DM發病機制中的基因突變進行總結(圖10)。

3. 內質網應激(T2DM)10

內質網應激(endoplasmic reticulum stress, ERS)指,當未折疊或錯誤折疊的蛋白質數量增加時,這些畸變蛋白就會被細胞漿內的內質網相關降解酶所降解,然而,當未折疊或者錯誤折疊的蛋白質的數量超過內質網所能承受的能力,內質網自身的負擔加重,內質網穩態被打破,產生一系列氧化應激反應。

胰腺β細胞是體內唯一有胰島素分泌功能的細胞,具有高度發達的內質網,因此,β細胞成為對內質網應激最敏感的組織細胞之一。生理狀態下,胰島β細胞不斷地分泌胰島素,其內含有大量成熟的高爾基體,胰島素的前體在內質網腔內定位、剪切掉其標志序列,從而形成胰島素原,β細胞內質網能高度敏感地控制胰島素原的折疊,胰島素原完成氧化折疊、成熟變構並轉運至高爾基體,最終以分泌顆粒的形式出胞發揮功能11。在病理狀態下,當進入內質網腔內的胰島素量超過內質網折疊能力、或者內質網的鈣耗竭時,內質網應激就發生瞭。內質網應激與胰島素抵抗、炎癥反應、脂質堆積、胰島素生物合成、β細胞的凋亡密切相關。

內質網應激參與的胰島β細胞凋亡的信號通路,較經典的主要為c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路:未折疊或者是錯誤折疊蛋白的過度累積誘發內質網應激,活化肌醇依賴酶1(IRE1α),與腫瘤壞死因子受體相關因子2(TRAF2)及凋亡信號調節激酶(ASK1)結合。一方面,通過IRE1α激活,ASK1本身可以通過ASK-p38路徑促進細胞凋亡;另一方面,IRE-TRAF2-ASK1復合體,通過激活JNK,進而激活線粒體依賴的細胞凋亡12,而JNK被激活後還可促進胰島素受體底物絲氨酸的磷酸化,阻礙胰島素的信號轉導,最終促使炎癥細胞的表達,引起內質網的應激,導致胰島素抵抗。

四、臨床癥狀

1. 易疲勞

疲勞是2型糖尿病病人一種持續而痛苦的癥狀,與心理、生理、生活方式和情境的一種或多種因素有關。有研究顯示,2型糖尿病病人疲勞的發病率為51%~68%13。疲勞會導致身體失能,增加糖尿病並發癥發生的風險,降低病人自我管理能力,嚴重影響病人的生活質量。以下用表格的方式對糖尿病患者易疲勞的原因進行總結(表5)。

表5 糖尿病患者易疲勞的原因14

易疲勞

人口學因素

老年人更易疲勞,隨著年齡的增長,機體功能逐漸衰退,日常活動鍛煉減少,夜尿增多,睡眠質量欠佳,導致疲勞。

疾病因素

血糖

糖代謝紊亂會引起急性和慢性高血糖、低血糖或血糖波動,直接或間接地影響病人的疲勞程度。同時,由於細胞的胰島素抵抗,無法攝入足夠葡萄糖,導致細胞能量來源缺乏,出現機體疲勞。

並發癥

合並癥及並發癥的數量越多,病人的疲勞越嚴重。高血壓和神經病變是糖尿病引起的最常見的合並癥和並發癥。若出現手和足的神經病變,引起足部和手部疼痛,讓病人產生心理痛苦,進一步影響病人的睡眠,足部和手部疼痛、睡眠與T2DM病人的疲勞正相關。

炎性因子

慢性炎癥會導致疲勞,T2DM病人循環炎癥標志物水平顯著增高。

BMI

BMI越高,病人越肥胖,越容易導致2型糖尿病病人自卑、焦慮、抑鬱、日常活動能力下降,增加病人的疲勞。

心理因素

抑鬱和焦慮等心理因素可能導致疲勞,糖尿病病人的抑鬱癥發生率為36.0%-56.1%,而疲勞是抑鬱癥病人最主要的癥狀。抑鬱和疲勞也可能會在時間上預測和影響彼此。

社會支持

社會支持是指病人為滿足個人的基本需求,如歸屬感、情感、自我實現,與他人、團體和社會互動獲得的支持。社會支持被認為是與T2DM病人的飲食、功能鍛煉和服藥依從性相關的一種重要的社會心理因素。隨著社會支持的增加,病人在生理和心理上感覺更好,更容易應對壓力和疲勞,並可以明顯改善病人的糖尿病自我管理能力。

生活方式

缺乏鍛煉、久坐、睡眠不佳、藥物濫用、酗酒和藥物戒斷癥能導致 2型糖尿病病人疲勞,而規律運動和有效的休息能達到抑制疲勞的效果。適度運動能夠全面提高機體素質、心肺功能和肌肉耐力,改善病人的心理狀態和生命質量,從而緩解疲勞癥狀。

在本案例中,唐師傅自述半年來總感覺容易疲勞,分析原因可能有以下幾個方面:

①人口學因素:唐師傅年近半百,機體功能逐漸衰退,且日常活動鍛煉減少,導致易疲勞;同時由於其開車時需要集中註意力,HPA軸長時間激活,導致對機體的耗損較大,機體功能衰退的速度可能較常人更快。

②疾病因素:血糖方面即表格中所述;並發癥方面,唐師傅可能患有血管病,加上解剖學原因和其腹型肥胖,導致下肢血供不足,同時胰島素抵抗,則下肢肌肉無法獲得足夠能量來源,故會引起“稍微多幹點活兒就覺得兩條腿沒力氣”。

③心理因素:唐師傅作為大貨車司機,平日工作量較大,可能導致長時性焦慮;且由於其開車時需要集中註意力,HPA軸長時間激活,導致身心俱疲。

④生活方式:唐師傅缺乏鍛煉、經常性久坐、抽煙、膳食高能量、脂肪攝入較多等,故在生活方式方面易疲勞,且其沒有規律性運動,更無法有效抑制疲勞。

2. “渴”“飯量增加”“體重下降”

這些臨床癥狀已在前文進行介紹與解釋。

五、並發癥

中國糖尿病防治指南(2008)指出,微血管並發癥、眼部病變、腎臟病變和神經病變等糖尿病並發癥患病率都很高,特別是神經病變,高達60.3%(表6)。

表6 糖尿病並發癥患病率(%)

1. 微血管病變

長期高血糖是微血管病變的中心環節。微血管是指直徑<100μm的小動脈、靜脈和毛細血管網。

以下用思維導圖的方式對糖尿病並發微血管病變進行總結(圖11)。

圖11 糖尿病並發微血管病變15

在本案例中,唐師傅“頸部血管彩超可見頸動脈內膜增厚及斑塊形成“,即為糖尿病並發血管病變,影響瞭血液動力學,再加上唐師傅血脂較高,則可能逐漸發生粥樣硬化,引起內膜增厚和斑塊形成。

2. 神經病變

以下用思維導圖的方式對糖尿病並發神經病變進行總結(圖12)。

圖12 糖尿病並發神經病變16

3. 腎病變

以下用思維導圖的方式對糖尿病並發腎病變進行總結(圖13)。

圖13 糖尿病並發腎病變17

4. 視網膜病變

糖尿病視網膜病變是糖尿病患者失明的主要原因。糖尿病患者眼其他部位也可出現病變,如角膜異常、虹膜新生血管、視神經病變、青光眼、白內障等。

以下用思維導圖的方式對糖尿病並發視網膜病變進行總結(圖14)。

圖14 糖尿病並發視網膜病變18

在本案例中,唐師傅做眼底檢查時“可見散在小出血點,血管周圍有少量滲出”,即為糖尿病並發視網膜病變。根據上述思維導圖中的“分期”可知,唐師傅的視網膜病變屬於單純型中的Ⅰ期,尚不太嚴重。而本案例中的檢查方法即為“診斷”中的眼底鏡檢查。

5. 足病變

糖尿病足是糖尿病患者因神經病變和/或因下肢缺血造成的足病理狀態,常合並感染,主要臨床表現為足潰瘍與壞疽,是糖尿病患者尤其是老年糖尿病患者最痛苦的一種慢性並發癥,也是患者致殘主要原因之一。

流行病學資料顯示,西方國傢5%-10%糖尿病患者有不同程度足潰瘍,1%的糖尿病患者截肢。糖尿病足是許多國傢截肢首位原因。美國每年實施60000例非創傷性下肢手術中,50%為糖尿病患者19。所以足病變是糖尿病十分重要的並發癥之一。

以下用思維導圖的方式對糖尿病並發足病變進行總結(圖15)。

圖15 糖尿病並發足病變20

六、檢查指標

1. 血糖

血糖直接反映血液中含有葡萄糖的量,其診斷標準已在前文章節中介紹。

在本案例中,如前文所分析,唐師傅在體檢時和社區醫院化驗時空腹血糖分別為10.6 mmol/L和10.3 mmol/L,且三個月後在社區醫院和三甲醫院內分泌科化驗檢查時空腹血糖分別為8.6 mmol/L和8.5 mmol/L,都符合診斷標準中的≥7 mmol/L。且化驗檢查中餐後2小時血糖為18.1 mmol/L,更是明顯超過11.1 mmol/L。故能初步診斷唐師傅患有糖尿病。

2. 糖化血紅蛋白

糖化血紅蛋白(HbAlc)是紅細胞中的血紅蛋白與血清中的糖類相結合的產物。它是通過緩慢、持續及不可逆的糖化反應形成,其含量的多少取決於血糖濃度以及血糖與血紅蛋白接觸時間,而與抽血時間、患者是否空腹、是否使用胰島素等因素無關。

糖化血紅蛋白可作為臨床診治糖尿病的參考。紅細胞的壽命約為120天,因此檢測HbAlc的相對數量可反映近期血糖控制的平均水平,這比實時檢測葡糖氧化酶活性的血糖絕對定量方法更為穩定、準確。目前國外已將HbAlc納人糖尿病的診斷指標,超過6.5%-7.0%即可確診。而國內尚未將其用作診斷指標,而僅是評價療效的重要參考,糖尿病的治療目標是將HbAlc控制在7.0%以下。

在本案例中,唐師傅的化驗檢查結果顯示其糖化血紅蛋白數值為8.5%,超過正常值上限的6.0%,說明唐師傅的血糖濃度長時間維持在一個較高水平,是診斷其患有糖尿病的另一依據。

3. 晨尿總蛋白/肌酐

肌酐是肌肉在人體內代謝的產物,主要由腎小球濾過排出體外。在肉類食物攝入量穩定時,身體的肌肉代謝又沒有大的變化,肌酐的生成就會比較恒定。血中的肌酐來源包括外源性和內源性兩部分,血肌酐幾乎全部經腎小球濾過進入原尿,並且不被腎小管重吸收;內源性肌酐每日生成量幾乎保持恒定,嚴格控制外源性肌酐的攝入時,血肌酐濃度為穩定值

4. 尿糖

隻有當血糖超過160~180mg/dl時,糖才能較多地從尿中排出,形成尿糖。所以可以說血糖的高低決定著尿糖的有無:血糖在180~200mg/dl,尿糖應為±;血糖在200~250mg/dl,尿糖應為+;血糖在250~300mg/dl,尿糖應為++;血糖在300~350mg/dl,尿糖應為+++;血糖高於350mg/dl,尿糖應為++++。

在本案例中,唐師傅的化驗檢查結果顯示其尿糖數值為+++,所以可估計其血糖濃度約在300~350mg/dl范圍內。

5. ALT、AST

ALT主要存在於肝臟、心臟組織細胞中,而AST存在於主要分佈在心肌,其次是肝臟。當肝臟受損時,ALT和AST會進入血液,使血中ALT和AST濃度上升。所以檢測血中ALT和AST濃度,可反映肝功。

在本案例中,唐師傅的化驗檢查結果顯示其ALT數值為123 U/L,遠超其正常范圍上限40U/L;AST數值為67 U/L,超過其正常范圍上限40 U/L。此結果說明唐師傅的肝功能受損,可能是由於其患有非酒精性脂肪肝,而肝細胞受損破裂,導致ALT和AST進入血液,引起血液ALT和AST濃度升高。

6. 血脂

血脂是血漿中的中性脂肪(甘油三酯)和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)的總稱。其中甘油三酯參與人體內能量代謝,膽固醇主要用於合成細胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。

而低密度脂蛋白膽固醇是空腹血漿中的主要脂蛋白,約占血漿脂蛋的2/3,是運輸膽固醇到肝外組織的主要運載工具,其含量與心血管疾病的發病率及病變程度相關,被認為是動脈粥樣硬化的主要致病因子,其濃度與冠心病的發病率有明顯正相關,也是評價個體冠心病發生的危險因素的一個重要指標21。

在本案例中,唐師傅的化驗檢查結果顯示其甘油三酯數值為2.1 mmol/L,超過正常范圍上限1.76 mmol/L;總膽固醇數值為5.2 mmol/L,略超過正常范圍上限5.17 mmol/L;低密度脂蛋白膽固醇數值為3.2 mmol/L,略超過正常范圍上限3.1 mmol/L。可知其血脂偏高,而這與其腹型肥胖體型和患有非酒精性脂肪肝的事實相符合;其中,唐師傅的低密度脂蛋白膽固醇偏高,而低密度脂蛋白膽固醇是動脈粥樣硬化的主要致病因子,所以這可能解釋瞭唐師傅頸部血管彩超可見的頸動脈內膜增厚及斑塊形成。

七、治療

以下用思維導圖的方式對糖尿病的治療藥物分類進行總結(圖16),並進行分類介紹22。

圖16 糖尿病的治療藥物

1. 磺酰脲類(Sulfonylureas)

【體內過程】

口服吸收好, 2-6h達峰濃度,血漿蛋白結合率高,格列美脲達99.5%,肝代謝、腎排。除氯磺丙脲外,消除快。

氯磺丙脲大部分原形腎排。易蓄積。

【藥理作用和機制】

1.降血糖:功能尚存>30%者,促進胰島B細胞釋放胰島素(依賴於胰島素自身分泌)

增強其作用;(降低代謝;增強靶細胞的敏感性;久用促生長抑素釋放,使胰高血糖素↓)

2.抗利尿:氯磺丙脲有此作用,可用於尿崩癥

3.影響凝血功能:格列齊特,格列波脲:降低血小板粘附力;刺激纖溶酶原的合成,降低微血管對血管活性胺類的敏感性→預防、減少並發癥。

【臨床應用】

1.輕中度,胰島素功能未完全消失的病人 2.尿崩癥(氯磺丙脲)

【不良反應】

①胃腸、肝損傷(氯磺丙脲更易發生)

②低血糖(老年、肝腎功能不良者易發生)

③過敏、共濟失調、白細胞血小板減少

④長效制劑→突發性嚴重低血糖→死亡,不可逆腦損傷,需反復註射葡萄糖解救

【相互作用】

蛋白結合率高,故與Aspirin、磺胺、保泰松、青黴素、消炎痛、香豆素等合用因競爭蛋白而作用增強。酶誘導劑、抑制劑也影響本類藥作用。氯磺丙脲可與有機酸競爭腎小管分泌排泄。

2. 雙胍類(Biguanides)

其中二甲雙胍最常用,在各個國傢的指南和銷量上都是占第一的位置,處於龍頭地位。以下進行詳細介紹。

【藥理作用和機制】

1.隻降低糖尿病患者的血糖:

①促組織攝取Glu(最主要)

②增加無氧酵解

③胰島素作用↑

④減少腸道Glu吸收、肝內糖異生、胰高作用↓

⑤降低高血脂病人甘油三酯、膽固醇、LDL、VLDL.

既能降血脂,又能降血糖,所以能減輕糖尿病患者的體重,有利

【臨床應用】

輕中度2型糖尿病,特別是有胰島素抵抗的肥胖病人

也可與胰島素及/或磺酰脲類合用於中、重度病人→增強療效,減少胰島素用量。

【不良反應】

①一般:口臭、胃腸道反應、巨幼紅細胞貧血(抑制VB12吸收)

②嚴重:乳酸性酸中毒,酮尿。

③禁用於:肝、腎功能不良,慢性心、肺功能不全,重度貧血,尿酮體陽性者。

3. α-葡萄糖苷酶抑制藥(α-glucosidase inhibitors)

“東方人的福音”,抑制淀粉的吸收,而東方人主要吃淀粉類食物。

【藥理作用】

在小腸競爭抑制α-葡萄糖苷酶→延緩葡萄糖產生→血糖↓

(隻是延緩,不會影響熱量攝入等)

【臨床應用】

輕,中度2型病人,單用→餐後血糖值↓,波動↓(升高較少)

用胰島素、磺酰脲治療效果不佳時,可加用本藥

【不良反應】

產氣→腹脹,噯氣,排氣增加(吸收減慢,但是淀粉類物質還存留於腸道中) 慎用或禁用於:潰瘍病,腸道炎癥,孕婦,乳婦。

本身不易引起低血糖,但與其他降糖藥合用→協同降糖→低血糖,需補葡萄糖。

在本案例中,社區醫生讓唐師傅處方口服阿卡波糖,即為α-葡萄糖苷酶抑制藥。同時,讓唐師傅“多吃新鮮蔬菜和雜糧,少吃淀粉含量高的食物”,即同時減少淀粉類食物的攝入和對其的消化吸收,從而抑制血糖的上升。

4. 胰島素增敏藥(Thiazolidinediones)

此類藥有羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環格列酮(ciglitazone)等。

【藥理作用和機制】

①改善胰島素抵抗,增敏。

過氧化物增殖體活性γ受體(PPARγ)的激活劑

②改善脂代謝紊亂

糾正胰島素抵抗者的脂質代謝異常。降低血中遊離脂肪酸、三酰甘油、提高HDL。

用於他藥療效不佳的2型病人,尤胰島素抵抗者,單用或與磺脲類或胰島素合用。

不良反應少,低血糖發生率低。

【臨床應用】

胰島素抵抗者,其他藥不佳者

【不良反應】

不良反應少,低血糖發生少

5. GLP-1類似物

腸促胰素效應:

①口服葡萄糖可以產生的腸促胰素比靜脈註射葡萄糖更多。

②II型糖尿病患者的腸促胰素效應明顯減弱:口服葡萄糖對腸促胰素和胰島素分泌的增加影響不明顯。

(1)GLP-1特點:

①由位於回腸和結腸的L細胞合成分泌。

②作用於體內多個部位: 胰腺β細胞(增加分泌)和α細胞(減少餐後分泌)、胃腸道(延緩胃排空)、中樞神經系統(促進飽感,降低食欲)及肝臟(胰高糖素水平下降,減少肝糖輸出)等。

③特異受體。

④會迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)滅活(直接註射GLP-1不好使)。

(2)GLP-1作用機制:

①葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌的作用。

②延緩胃排空、減少食物攝入、降低體重。

③改善β細胞功能、數量、促進胰島新生。

3、目前的方法:

(1)模擬GLP-1作用,且不能被DPP-4降解,血漿蛋白結合率高:GLP-1類似物——艾塞那肽。

(2)延長內源性GLP-1活性、作用時間的藥物:DPP-4抑制劑——西他列汀。

6. DPP-4抑制劑

西他列汀能夠抑制DDP-4,提高血漿中GLP-1,輕度增加其含量。口服制劑、每日一次、給藥方便。幾乎不發生低血糖,也不會引起體重增加。

7. 瑞格列奈

Glinides, including repaglinide, nateglinide and mitiglinide, are a type of fasting insulin secretagogue that could help to mimic early-phase insulin release, thus providing improved control of the postprandial glucose levels.

圖17 瑞格列奈的作用機制

The insulinotropic action of glinides is mediated by adenosine triphosphate (ATP)-dependent potassium channels (KATP). The KATP channel is a hetero-octameric complex that is composed of two different types of protein subunits. Different combinations of these subunits comprise the KATP channels in various tissues. Similar to sulphonylureas, glinides stimulate insulin secretion by inhibiting KATP channel in the pancreatic β-cell membrane. This inhibition results in the depolarization of the β-cell membrane and stimulates the opening of voltage-dependent Ca2+ channels. This intracellular Ca2+ influx stimulates the exocytosis of insulin-containing secretory granules.

After oral administration, glinides are absorbed rapidly and stimulate insulin release within a few minutes. Glinides are primarily metabolized by hepatic cytochrome P450 (CYP450).

7. 糖尿病足的治療3

(1)足潰瘍創面的處理

徹底的糖尿病足潰瘍的清創,有利於潰瘍愈合,且采用水凝膠清創較紗佈敷料、外科清創或蛆蟲清創更有利於潰瘍愈合。當清創到一定程度後,可選擇潰瘍局部負壓吸引治療(NPWT,包括真空輔助閉合及真空封閉引流),可促進肉芽生長和足潰瘍的愈合。新近的研究發現改良負壓吸引治療(緩慢滴註的負壓吸引治療,NPWTi)是更有希望的一種治療慢性創面的輔助治療手段,已有學者推薦其作為在糖尿病足潰瘍標準治療方法基礎上的一種輔助治療方法。當潰瘍創面有新鮮肉芽組織,感染基本控制,可以選擇生長因子和(或)自體富血小板凝膠治療,可加速肉芽生長和足潰瘍的愈合。當潰瘍肉芽生長到一定程度且周邊有上皮爬行時,可選擇適當的敷料和(或)脫細胞真皮基質、皮膚替代物以及脫細胞生物羊膜治療,促進潰瘍愈合。

(2)物理治療

足潰瘍創面高壓氧治療,有助於改善創面的炎癥和微循環狀況,促進創面愈合。

(3)轉診或會診

非糖尿病足病專業的醫務人員,應掌握何種情況下糖尿病足病需要及時轉診或會診。一旦出現以下情況,應該及時轉診給糖尿病足病專科或請血管外科、骨科、創面外科等相關專科會診:皮膚顏色的急劇變化、局部疼痛加劇並有紅腫等炎癥表現、新發生的潰瘍、原有的淺表潰瘍惡化並累及軟組織和(或)骨組織、播散性的蜂窩組織炎、全身感染征象、骨髓炎等。及時轉診或多學科協作診治有助於提高潰瘍愈合率,降低截肢率和減少醫療費用。

7. 脂肪肝的治療23

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種無過量飲酒史肝實質細胞脂肪性變和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合癥。病程包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝纖維化,最後可能演變成肝硬化和肝癌。隨著社會經濟的發展,人們生活水平的日益提高,NAFLD的發病率逐年增加,已成為一種危害人類健康的常見的慢性肝臟疾病。全球流行病學調查表明,成人的NAFLD發病率為20%~33%,肥胖或2型糖尿病患者中NAFLD發病率達到75%,在15%~20%非肝硬化基礎上發生的肝癌病因中,NAFLD占很大的比例24。特別是近年來,我國的NAFLD發病率明顯上升,已成為僅次於病毒性肝炎的第2大肝病。

8. 治療目標

以下用表格的形式對糖尿病的治療目標進行總結(表7)。

八、預防25

1. 一級預防

一級預防是針對糖尿病的危險因素采取的病因預防方案,糖尿病的危險因素涉及到遺傳易感性、年齡、超質量/肥胖,生活節奏加快,體力活動減少,長期處於應激狀態等都與糖尿病的發生密切相關。這些危險因素已在前文述及。

2. 二級預防

糖尿病二級預防是針對高危人群制定的綜合防治策略,包括開展糖尿病篩查、健康幹預及自我管理。高危人群繼續進展為糖尿病的幾率很高,而生活方式幹預能夠有效延緩或逆轉糖尿病的發病。開展糖尿病篩查包括體檢等,將在後續“人文”板塊進行討論;而健康幹預和自我管理也將在後續“人文”板塊詳細介紹。

3. 三級預防

糖尿病三級預防是針對糖尿病疾病期患者,積極治療,預防糖尿病並發癥的發生或延緩已發生的糖尿病並發癥的進展、降低致殘率和病死率,並改善患者的生存質量。根據病程長短或並發癥的嚴重程度不同,需要實行分層管理,為患者選擇個體化的血糖控制目標。對於那些合並有其他心血管危險因素的患者應采取降糖、降壓、調脂及應用阿司匹林治療等綜合管理措施,以防止心腦血管病變。

九、人文

1. 2型糖尿病幹預策略

以下用表格的方式對2型糖尿病幹預策略進行總結(表8)。

表8 2型糖尿病幹預策略26

幹預策略

健康教育

加強糖尿病人的健康教育是減輕胰島素抵抗的重要措施之一。教育後病人更多地掌握瞭相關疾病知識,並更重視運動治療,主動參與運動,無論是運動時間還是運動次數都有顯著的提升,病人的空腹血糖、空腹胰島素、胰島素敏感指數等生理指標均明顯改善。健康教育可以幫助病人建立良好的生活方式,降低病人血糖水平。

心理幹預

系統性心理行為幹預能顯著改善2型糖尿病患者的抑鬱、焦慮癥狀,保持血糖穩定,改善患者生活質量,縮短住院時間,減少住院成本和再住院率。

社會動員

糖尿病隱匿性強、合並癥多、危害性大,致殘、致死率高,但是糖尿病是可防可治的疾病。全社會動員起來在不同層次上幹預,可以使糖尿病的發病率大大下降,其並發癥也會大大下降。在預防糖尿病及其合並癥這個問題上,僅靠醫生的力量是不行的,衛生行政部門要投入力量,政府有關部門也要投入資金和技術,執行“預防為主”的衛生戰略方針,才能有效控制糖尿病及其並發癥的發病率。

2. 糖尿病患者的自我管理

以下用表格的方式對糖尿病患者的自我管理進行總結(表9)。

表9 糖尿病患者的自我管理

自我管理

飲食保健

保證進食時間的規律,可以選擇少食多餐,以防止體內血糖濃度起伏過大

多吃含有不飽和脂肪酸、抗氧化成分、纖維素和維生素的食品

少吃富含飽和脂肪酸和膽固醇的食物

控制體重

超重會延緩人體對胰島素的反應,從而加大控制病情的難度。適當的運動減重可以提高身體對胰島素的反應靈敏性,改善對血糖的控制,減少對胰島素藥物的依賴

學會減壓

精神緊張時,腎上腺會分泌更多的皮質激素,讓交感神經的興奮性增高,血糖上升,增加胰島素的需要量,加重胰島細胞負擔從而加重病情

防止感染

養成良好的衛生習慣,註意皮膚清潔。避免到人多擁擠的公共場所,預防呼吸道傳染病,及早發現和治療局部損傷及感染。

心理疏導

緊張心理、消極心理和淡化心理等均對糖尿病的控制不利

在本案例中,社區醫生“建議唐師傅通過控制飲食和適量運動來控制血糖”,建議其“少食多餐,多吃新鮮蔬菜和雜糧,少吃淀粉含量高的食物”,便是對其的生活建議,包括飲食保健和控制體重等。

3. 健康體檢

(1)拒檢原因

以下用表格的方式對健康體檢的拒檢原因進行總結(表10)。

表10 健康體檢的拒檢原因

在本案例中,唐師傅“上次體檢還是在7年前”,是因為“他覺得自己身體沒什麼問題,因此很少參加”,便也是上述表格中的認知因素。而由於認知因素導致的長時間不體檢,使唐師傅較遲才發現自己的糖尿病,且發現時糖尿病已較為嚴重。

(2)落實方法

以下用表格的方式對健康體檢的落實方法進行總結(表11)。

表11 健康體檢的落實方法

落實方法

體檢結構

全國大部分城市應享有職業健康體檢的人群都呈現出逐年上升的趨勢,但是體檢機構的數量與需要體檢的總人數之間卻不成比例。因此,主管部門應做到因地制宜,在瞭解地區實際情況的前提下合理確定職業健康體檢機構的數量,從而使職業病的預防工作能夠更加全面。

體檢項目

在對職工進行職業健康體檢時,工作人員不應不分工種全部檢查,而是要根據“規范”中的要求切實落實,使檢查更有針對性,及早發現職業禁忌證、職業危害。

體檢報告

對職業病史和既往史的填寫。在實際工作中,體檢報告的職業病史和既往史這一欄往往被漏填,因此應引起工作人員的註意,及時補填,使體檢結論能夠更加準確尿潛血的識別。在填寫體檢表時,應註意將體檢女性最後一次月經日期填寫在體檢表“月經史”一欄,以便對尿潛血的原因進行解釋,避免判斷失誤。

體征項目的填寫。在有關甲狀腺的一欄中,應填寫“正常”或“不腫大”,而非“無”。對於甲狀腺非正常者應該做到客觀、簡要、明確的描述。

身份證明

職業健康檢查作為職業健康監護的重要資料,具有嚴肅的法律性。在檢查過程中每一環節都須核對受檢者的身份,保證資料來源的準確,以避免人員頂替或弄虛作假現象的發生,從而做到規范體檢,嚴肅自身職責,避免不必要的摩擦。

完善形象

職業健康體檢機構所接觸到的單位和個人都比較廣泛,就體檢單位而言,工作人員的言行和服務態度就代表著單位的形象,因此在努力確保體檢結果準確性的同時,也應該註意做好自身形象建設,充分展現出職業健康體檢工作人員的敬業精神。

4. 流行病學

(1)全球27

全球糖尿病評估和預測

全球成人(20-79歲)糖尿病人數

(2)國內28

中國20~79歲的人群中糖尿病患者超過9240萬,約占全球糖尿病患者總數的1/4。我國先後開展瞭6次糖尿病流行病學調查:

1980年開展的30萬人口糖尿病調查29發現其患病率僅為0.67%;

1994年涉及19省市約21萬人口的第2次糖尿病普查30,發現患病率上升至2.28%;

1996年對11省市人口的糖尿病抽樣調查31顯示患病率為3.62%;

2002年的調查發現我國城市糖尿病患病率約4.5%,農村為1.8%。大城市患病率升高幅度較中小城市、農村地區顯著32;

2010年全國31省市18歲以上9萬餘人口的糖尿病調查33顯示糖尿病患病率已高達9.65%。

隨後,寧光教授團隊34在中國18歲以上的人群中調查的糖尿病和糖尿病前期的患病率分別達到11.6%和50.1%。

不論是其他大規模調查還是寧光教授的資料均顯示我國糖尿病患病率逐年增加,尤其是近幾年患病率驟升,發展趨勢不容樂觀。生活水平提高、營養物質攝入增加、工作節奏加快、不健康生活習慣增加、對該病重視程度增加、早期篩查率提高等是患病率增加的部分原因。

更重要的原因可能是界定糖尿病或糖尿病前期的診斷標準變更。糖尿病前期患病率驚人的增高可能與診斷標準的更改有關:

①診斷標準中的空腹血糖(FPG)由以往的6.1mmol/L降低到瞭5.6mmol/L;

②將糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%作為糖尿病篩查的診斷標準之一。

總之,目前中國糖尿病患者總數高居世界第一的事實已經不容爭辯,並且世界衛生組織預測至2025年全球糖尿病患者更是將突破3億大軍35,這將為整個社會帶來非常沉重的負擔。


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